seguito di Edoardo VIRGILI III




Cause dei deficit di memoria episodica


Lesioni al lobo temporale mediale:



Rimozioni chirurgiche (tumori)



Encefalite erpetica



Anossia (intossicazione da ossido di carbonio)



Ictus cerebrale (bilaterale)



Lesioni del diencefalo:



Sindrome di Korsakoff



Infarto talamico.



Lesioni dell’area frontale:

aneurisma

Correlati neuroanatomici della memoria semantica

Le strutture implicate nella mediazione della memoria semantica sono diverse da quelle relative alla memoria episodica: pazienti con danni all’aera ippocampale evidenziano deficit di memoria episodica ma conservano la memoria semantica.



Aree del lobo temporale: area infero-temporale e polo anteriore del lobo temporale.


Deficit di memoria semantica



I soggetti con questa amnesia perdono la conoscenza del significato delle parole, perdono la conoscenza enciclopedica (chi è il presidente della repubblica, la formula dell’acqua, la capitale di, ecc.), mentre si ricordano gli eventi (conservano la memoria episodica).



Legge di Ribot: nelle amnesie di solito i soggetti conservano meglio i ricordi più lontani che quelli recenti



Cause dei deficit di memoria semantica:



Encefalite erpetica



Demenza senile



Sindrome di Alzheimer



Correlati neuroanatomici della memoria implicita

Memoria procedurale: area supplementare motoria del cervelletto e gangli della base. Il cervelletto e gangli della base (cinque nuclei sottocorticali: nucleo caudato, putamen, globo pallido, nucleo subtalamico, sostanza nera) sono implicati nell’apprendimento motorio (lesioni in queste aree determinano difficoltà a ricordare e apprendere comportamenti motori). Ma non provocano deficit di memoria dichiarativa.






Cause dei deficit di memoria implicita



Morbo di Parkinson: degenerazione della sostanza nera, difficoltà motorie e di apprendimento motorio.



Lesioni cerebellari: difficoltà nei compiti procedurali.



Corea di Huntington: malattia ereditaria degenerativa, determina una distruzione del nucleo caudato, disturbi motori e di apprendimento motorio.

Sintesi: teorie sulla memoria



• Modello standard: la formazione ippocampale è un sistema che serve a consolidare le memorie, nell’ippocampo i ricordi diventano permanenti, questi memorie permanenti sono trasferite in altre sedi, probabilmente depositati negli stessi circuiti corticali responsabili delle loro acquisizione cioè nelle cortecce sensoriali secondarie e associative (ricordi tattili: corteccia somatosensoriale; ricordi visivi: corteccia visiva secondaria-area temporale; ricordi spaziali: area parietale posteriore). Secondo questa teoria un danno all’ippocampo fa perdere sono i ricordi recenti: ultimi mesi (non ancora consolidati: moderata amnesia retrograda) e non permette l’acquisizione di nuovi ricordi (grave amnesia anterograda). I ricordi consolidati, permanenti rimangono intatti.
• Memoria procedurale: area supplementare motoria del cervelletto e gangli della base.



Teoria della traccia multipla



Questa teoria è più recente nasce dal fatto che un attento esame dei pazienti con lesioni all’ippocampo ha evidenziato che essi presentano non non solo deficit nei ricordi recenti ma anche deficit nei ricordi più lontani. Pertanto si ipotizza che l’ippocampo non sia implicato solo nel consolidamento dei ricordi, ma che esso sia coinvolto anche nel recupero dei ricordi, in particolare avrebbe anche la funzione di riattivare la traccia mnestica attraverso la ricostruzione del contesto in cui un certo ricordo si è verificato.



Memoria ed emozioni



La memoria è legata alle emozioni. I nostri ricordi autobiografici più vividi sono quelli relativi ad eventi che hanno avuto su di noi un forte impatto emotivo.
Gli studi sulle relazioni tra memoria ed emozioni si sono focalizzati su due aspetti legati all’esperienza emotiva: arousal (attivazione) e la valenza.



Per arousal si intende il livello di attivazione emotiva, il livello di eccitazione (calma vs agitazione).



Per valenza si intende il tono, il colore dell’emozione (positiva vs negativa).



Livello di attivazione e memoria

Un livello di attivazione più elevato aumenta l’attenzione e la concentrazione e quindi favorisce la codifica. Ma l’attenzione è selettiva, l’attenzione si focalizza sugli stimoli che hanno aumentato l’attivazione emotiva mentre gli altri stimoli perdono importanza. Pertanto gli stimoli rilevanti vengono codificati meglio, mentre gli stimoli non rilevanti tendono ad essere dimenticati.
Esempio: weapon focus (concentrazione sull’arma). Le persone che hanno assistito a scene violente in cui è stata usata un’arma, ricordano bene i particolari legati all’arma, perché la loro l’attenzione si è concentrata sull’arma che è la fonte del pericolo, mentre dimenticano gli altri dettagli della scena (Loftus,1982; Loftus e Messo, 1987).
• Oltre ai suoi effetti durante la fase di codifica, l’ eccitazione emotiva sembra aumentare il consolidamento della memoria (il processo di creazione di una registrazione permanente delle informazioni codificate). Una serie di studi ha dimostrato che nel corso del tempo, il ricordo di stimoli neutri (che non provocano attivazione emotiva) diminuisce, mentre il ricordo di stimoli che suscitano eccitazione tende a migliorare (Baddeley,1982; LaBar e Phelps,1998).



Flashbulb memories

Un fenomeno sempre legato al rapporto tra la memoria e l’intensità delle emozioni è quello delle flashbulb memories. Il termine flashbulb indica l’apparecchio della macchina fotografica che provoca il flash. Il fenomeno delle flashbulb memories sta indicare il ricordo particolarmente vivido di eventi emotivamente salienti, come se si fosse fotografato l’istante in cui l’evento è accaduto. In uno studio americano (Brown e Kulk, 1977) e’ stato chiesto ad un campione di 80 persone cosa si ricordavano del momento in cui avevano appreso dell’assassinio del presidente Kennedy, 79 di essi ricordavano dove si trovavano e con chi erano. Questi ricordi sono molto vividi e dettagliati. Io mi ricordo perfettamente dove ero quando ho appreso dell’attentato delle torri gemelle. E’ stato ipotizzato che esista un meccanismo neurale “ Now Print” che “stampa” nella memoria permanete in maniera dettagliata indelebile gli eventi che determinano una forte eccitazione emotiva.
Alcuni studi smentiscono parzialmente questa ipotesi . Uno studio di Neisser e Harsch (1992) ha evidenziato che le flashbulb memories sono ricordi molto vividi, ma spesso tali ricordi non sono precisi, quindi le flashbulb memories sono labili. Il fenomeno è stato un po’ ridimensionato, ma comunque alcune flashbulb memories sono realmente persistenti, questa persistenza dipende sia dal significato emotivo che l’evento ha per ciascun soggetto (McCloskey, Wiblo, Cohen 1988; Neisser 1996) ma anche dalla ripetizione dell’evento nel tempo.



Valenza emotiva e memoria



• Un secondo aspetto studiato è il rapporto tra memoria e valenza emotiva. E’ stato rilevato l’effetto della congruenza emotiva : il ricordo è più facile quando c’è corrispondenza tra lo stato emotivo che avevamo durante la codifica e quello che abbiamo durante la rievocazione. Se una persona ha codificato una conoscenza quando era in uno stato di felicità, rievocherà più facilmente quel ricordo quando è felice. I pazienti depressi tendono a ricordare più facilmente i ricordi tristi (Hertel, 2004).
• Legge di Yerkes e Dodson



Emozione ed oblio



Le emozioni non favoriscono solo il ricordo ma anche l’oblio. Alcuni studi hanno evidenziato che eventi che provocano un’eccitazione emotiva determinano amnesia retrograda per gli stimoli che precedono l’evento e amnesia anterograda per gli stimoli che seguono l’evento (Strange, Hurlemann e Dolan, 2003; Hurlemann et al. 2005).

Meccanismi molecolari della memoria



Numerosi studi condotti su svariati modelli animali, hanno chiarito quali sono i meccanismi molecolari delle due diverse forme di memoria, "a breve termine" e "a lungo termine"
La MBT comporta una modificazione transitoria dell'attività sinaptica (potenziamento a breve termine), ottenuta grazie alla modificazione delle proteine preesistenti.
La MLT è determinata da una modificazione duratura dell’attività sinaptica che è dovuta alla formazione di nuove connessioni sinaptiche o da una loro diversa organizzazione, tale processo richiede l'attivazione di geni e la sintesi di nuove proteine.



Studi sulle basi molecolari della memoria

Eric Richard Kandel, neuroscienziato di origine austriaca che ha lavorato negli USA, premio Nobel nel 2000 per la medicina per i suoi studi sui processi biochimici implicati nella memoria. Egli ha studiato questi processi in un mollusco gasteropode marino chiamato Aplysia Californica che ha un sistema nervoso centrale molto semplice formato da 20.000 neuroni, di cui alcuni sono molto grandi, quindi molto idonei per effettuare lo studio dei meccanismi che determinano la memorizzazione.
Kandel e Hawkins (1992) hanno individuato i processi che determinano l’apprendimento implicito dell’Aplysia in risposta a certi stimoli. Questo mollusco ha il riflesso di retrazione della branchia che si verifica quando un lieve stimolo viene applicato in un'altra parte del corpo, come ad esempio sul mantello o sul sifone. I ricercatori hanno analizzato i meccanismi che determinano: l'assuefazione, la facilitazione breve termine (MBT) e quella a lungo termine (MLT) della retrazione della branchia.
I neuroni sensoriali del mantello e del sifone dell’Aplysia, neuroni pre-sinaptici, sono collegati tramite sinapsi ai neuroni motori post-sinaptici dei muscoli retrattori della branchia. Se viene stimolato il sifone (con un tocco) il mollusco ritira la branchia perché il neurone sensoriale del sifone secerne nella sinapsi un neurotrasmettitore eccitatore (aceticolina) che attiva il neurone postsinaptico motorio che fa contrarre il muscolo e ritrarre la branchia.
Potenziamento a breve termine: il mollusco viene stimolato con uno stimolo debole (o condizionato) corrispondente ad un sottile flusso d'acqua sul sifone, a tale stimolo viene fatto seguire uno stimolo forte (sensibilizzante o non condizionato) come una scarica elettrica sulla parte terminale (coda) del piede muscolare dell'animale. Normalmente lo stimolo debole (sul sifone) provoca una debole retrazione della branchia, mentre lo stimolo elettrico forte sulla coda determina una forte retrazione della branchia. L’animale associa allo stimolo debole lo stimolo forte (apprendimento, memorizzazione) per cui basta somministrare lo stimolo debole per avere una forte retrazione della branchia. Un solo stimolo forte determina nell'animale un potenziamento transitorio della sinapsi (facilitazione a breve termine) che induce una forma semplice di memoria a breve termine, cioè un'archiviazione di breve durata delle informazioni (qualche ora).
Potenziamento a breve termine: in particolare lo stimolo forte (attraverso i neuroni sensitivi delle coda) attiva sulla membrana del neurone sensitivo del sifone dei recettori serotoninergici, questi recettori fanno aumentare il livello di cAMP (AMP ciclico) un importante messaggero cellulare che determina una cascata di eventi biochimici che provocano un aumento del rilascio del neurotrasmettitore (acetilcolina) da parte del neurone sensitivo grazie alla modificazione delle proteine sinaptiche preesistenti.
Approfondimento potenziamento a breve termine: recettori serotoninergici (stimolati dalla serotonina dei neuroni sensitivi della coda che fanno sinapsi sul neurone sensoriale del sifone) attivano all’interno del neurone presinaptico l'enzima adenilciclasi che trasforma l’ATP (adenosina trifosfato) in cAMP (adenosina monofosfato ciclico) aumentandone il livello citoplasmatico, il cAMP provoca l'attivazione dell'enzima proteinchinasi A (PKA) che, a sua volta, determina un aumento del rilascio del neurotrasmettitore (acetilcolina) da parte del neurone sensitivo. Tutto questo grazie alla "modificazione" delle proteine sinaptiche preesistenti.
Potenziamento a lungo termine: un solo stimolo forte provoca nell'animale un potenziamento transitorio della sinapsi (facilitazione a breve termine), cioè l’animale quando viene stimolato al sifone ritrae con forza la branchia, dopo qualche ora se stimolato al sifone reagisce normalmente (con una debole retrazione della branchia), ha dimenticato. Mentre se l'animale viene sottoposto a ripetute scosse elettriche al piede, la sensibilizzazione si protrae nel tempo, persistendo per settimane (dopo alcune settimane dalle scosse elettriche ripetute se viene stimolato il sifone l’animale reagisce ancora con una forte ritrazione delle branchia, ciò significa che si è verificato un apprendimento a lungo termine, che si è formata una MLT ).



Meccanismo del potenziamento a lungo termine (PLT):



Se l’animale è sollecitato più volte attraverso lo stimolo elettrico alla coda del piede, rimane sensibilizzato per settimane e ciò significa che c’è stato un apprendimento a lungo termine (MLT). Tale apprendimento è dovuto ad un potenziamento permanente (potenziamento a lungo termine) delle connessioni sinaptiche tra il neurone sensitivo pre-sinaptico e quello motorio post-sinaptico. Tra i due neuroni si sono formate nuove sinapsi e ciò è dovuto al fatto che le proteine che abbiamo visto prima (nel potenziamento a breve termine), come la proteinchinasi A (PKA) entrano all’interno del nucleo del neurone sensitivo pre-sinaptico dove attivano proteine denominate CREB (1 e 2) che a loro volta attivano dei geni nel DNA nel nucleo del neurone, i geni attivati codificano per la sintesi di nuove proteine che servono a costruire nuove connessioni sinaptiche tra il neurone sensoriale e quello motorio.

Approfondimento potenziamento a lungo termine:



Dopo le ripetute e intervallate stimolazioni elettriche (oppure in vitro applicazioni di serotonina al neurone pre sinaptico sensitivi), vengono attivati gli enzimi proteinchinasi A (PKA) e proteinchinasi attivata dai mitogeni (MAPK) , queste proteine attivate traslocano nel nucleo delle cellula del neurone sensitivo, dove modulano (cioè regolano) l'espressione genica ]. Nei neuroni, come in tutte le altre cellule dell'animale, l'attività dei geni è regolata da una complessa serie di enzimi, i fattori di trascrizione che controllano il livello di espressione dei singoli geni. Nel nucleo la PKA e la MAPK attivano alcuni fattori di trascrizione, ovvero delle molecole proteiche denominate CREB (cAMP Responsive Element Bilding Protein). In particolare la PKA e la MAPK attivavano rispettivamente i fattori di trascrizione CREB1 e CREB2, dando inizio alla trascrizione di vari geni.. L'attivazione della proteina CREB1a è l'evento chiave per l'induzione della facilitazione a lungo termine. La CREB 1 da inizio alla trascrizione di alcuni geni che codificano per la produzione delle proteine richieste per la crescita strutturale del neurone sensitivo sia per la formazione di nuove connessioni sinaptiche tra il neurone sensitivo e quello motore.



Ricerche sui mammiferi:

Studi effettuati sui topi (Tsien, 2000) hanno evidenziato dei meccanismi di memoria molto simili a quelli riscontrati nell’Aplysia. I Mammiferi e, in particolare l'uomo, hanno un cervello strutturalmente e funzionalmente molto evoluto, sono capaci di forme di apprendimento più complesse tramite l’apprendimento esplicito operante a livello del complesso dell'ippocampo. Sono stati rilevati nei mammiferi fenomeni di potenziamento a lungo termine nell’ippocampo (che ha il ruolo di consolidare i ricordi, cioè di renderli permanenti) e anche in altre aree cerebrali.
Potenziamento a lungo termine nei mammiferi: è stato studiato nell’ippocampo che è la sede dove vengono formate le memorie permanenti esplicite, in particolare è stata esaminata la connessione sinaptica tra i neuroni pre-sinaptici dell’area CA1 dell’ippocampo e quelli post-sinaptici dell’area CA3. I neuroni dell’area CA1 se stimolati secernono un neurotrasmettitore chiamato glutammato. Tale neurotrasmettitore si lega ai recettori AMPA del neurone post-sinaptico che fa entrare ioni positivi (Na) nella membrana post-sinaptica e la depolarizza. La depolarizzazione della membrana post-sinaptica attiva una altro tipo di recettore per il glutammato detto NMDA che consente l'ingresso degli ioni calcio. L'entrata in massa degli ioni calcio avvia, nel neurone post-sinaptico, una cascata di reazioni molecolari: l’attivazione di proteine chinasi che determinano un potenziamento a breve termine della trasmissione sinaptica (attraverso probabilmente la produzione un messaggero retrogrado che va agire sul neurone pre-sinaptico).


Una sola stimolazione del neurone pre-sinaptico dell’ippocampo determina un potenziamento transitorio della sinapsi (MBT), se invece si effettuano più stimolazioni consecutive del neurone pre-sinaptico con scariche elettriche si ha un potenziamento duraturo dovuto alla produzione di nuove proteine. Le chinasi entrano nel nucleo attivano fattori di trascrizione tipo CREB che a loro volata attivano dei particolari geni che codificano la produzione di nuove proteine le quali andranno a formare nuovi contatti sinaptici tra le cellule ippocampali e quindi a determinare una memoria permanente.
L'apprendimento esplicito, rispetto a quello implicito descritto per Aplysia, prevede la produzione di un segnale retrogrado che, liberato dal neurone postsinaptico, ha come bersaglio la terminazione presinaptica al fine di mantenere la secrezione del glutammato. Il neurone post-sinaptico libera un messaggero (probabilmente l’ossido nitrico e il monossido di carbonio) che va ad agire sul neurone pre-sinaptico intensificano la liberazione del glutammato e in tal modo mantenendo il potenziamento a lungo termine.
Sulla base di questi studi sono stati prodotti topi transgenici (Tsien, 2000) nei quali è stato introdotto un gene che ha potenziato i recettori NMDA. Lo straordinario risultato è stato che i recettori NMDA dei topi geneticamente modificati (Doogie) potevano rimanere aperti per un tempo quasi doppio rispetto a quello dei topi normali, ciò determinava un rapido potenziamento della connessione tra le sinapsi e quindi la formazione più rapida e duratura della memoria. Dai test è risultato che questi topi ricordavano le cose per un tempo di lungo 5 volte rispetto ai topi normali. Lo studio ha anche evidenziato che in diversi specie di animali negli individui giovani i recettori NMDA restano aperti per un tempo maggiore, pertanto essi memorizzano in modo più efficace.
Perché succede questo fenomeno? Tsien (2000) ritiene che sia un processo di adattamento evolutivo, riduce la possibilità che individui vecchi (che presumibilmente si sono già riprodotti) competano con successo con quelli più giovani per le risorse di cibo.
Naturalmente questi studi aprono la strada anche a ricerche sull’uomo, infatti il potenziamento dei recettori NMDA (in particolare la sub-unità NR2B) potrebbe rappresentare un nuovo bersaglio farmacologico per diversi disturbi della memoria legati all'età.






Nessun commento: